时间是2030年9月2日，Nod在美国西南第九战区明显活跃，其中凤凰城的GDI基地正遭到重兵围攻，一道神秘的加密通讯黑进了费城太空站的保密频段。这段信息是冲着詹姆斯•所罗门上将去的，满段通讯都是宣战、挑衅的内容，而在屏幕上大言不惭的正是大家都以为早已死亡的凯恩……
“我已经看到了未来，我们的泰伯利亚未来。在你只看着这战斗刚拉开序幕之时我已经知道了那个结局！我的命运就是要引领全人类的道路！”
——凯恩

这段通信无疑是对GDI的正式开战宣言，所罗门将军马上号召所有部队进入作战状态并转交给他手下最好的元帅——坐镇航天指挥舰“科迪亚克”号的指挥官迈克尔•麦克尼尔指挥。麦克尼尔的第一个任务是火速援救凤凰城基地并击退Nod进攻部队，他的空降兵和其他援军及时抵达即将失守的基地，并一鼓作气把所有这一区域的所有Nod扫地出门。但很不幸的是凤凰城基地已经严重损毁，基地指挥官陶营长也被凯恩的手下维加将军抓去。维加是中美洲的军阀兼超级大毒枭，垄断着名为“眼注饴糖”的新型危险精神毒品的所有买卖。

麦克尼尔的部队一路跟踪追击，在相邻战区截获了一个小型Nod基地的通讯，但在久远撤离的城市居民并瓦解了这个基地之后，麦克尼尔没能找到关于陶营长或是维加将军的半点消息。此时第九战区的北部侦察部队也传递来讯息，虽然他们也没有发现维加，但却有超乎意料的收获——一艘坠毁了的、大如航空母舰的飞船，无论从哪方面看不都是人类能造出来的。在进一步调查之后，侦察员报告这艘飞船曾经有遭到引爆的痕迹，但却连个刮痕都没能在船身上留下。

“那UFO里头有秘密，麦克。还是凯恩不乐意跟我们分享的秘密。”
——詹姆斯•所罗门将军

侦察员报告附近的兄弟会前哨正在研究坠落的UFO并用临时装置保存里面科技与设备，所罗门将军不想错过这个和Nod打交道的机会，下令把这个研究基地抢过来。里头的科技中心正在紧张地研究着那艘飞船，“泰坦”中型战斗步行机甲和“狼獾”动力突击装甲在此战中担当主力敲开了Nod基地，然后又在后续防御战中顶住了无数Nod突击车、导弹摩托和变形坦克的冲击。

守住了那艘飞船的坠落点之后，麦克尼尔亲自持枪冲进UFO里调查，欲搞明白那到底是啥玩意。在飞船内部他和一个“发光者”打了起来，那是乌玛贡，“被遗忘者”里头一个最高级的武士。她和麦克尼尔达成了一个协议：她说出维加的位置，GDI要帮她救出特拉托斯，“被遗忘者”的尊长和领袖。

特拉托斯此时正在Nod的一个医疗营里，乌玛贡和另外两名变异人——神通广大的特种战士“鬼行者”、精于从敌人手中抢夺车辆的“劫持者”在麦克尼尔指挥下摸进了这个医疗营并拖出了特拉托斯。在一行人安全之后，GDI后续援军在奥卡战斗机的神勇表现下把这里铲至半根钉子都不剩。
特拉托斯从Nod的实验基地脱身之后，被带上科迪亚克号疗伤，他说出维加正躲在南美洲的一座古印第安金字塔里，但周围是一个五步一岗十步一哨的守卫基地。而且这里位于加勒比海一个小岛上，唯一的通路桥梁有重兵把守着，可以说是天堑般的防御。
但麦克尼尔派出了精锐的两栖步兵出其不意地渡过海面并夺得了桥梁的控制权，随后便是装甲部队的长驱直入。在用一连串精确的打击层层剥除了维加的防御之后，和副手桑德拉中尉一起带队杀入了维加的最后堡垒——位于金字塔内的指挥总部。不过还是迟了一步，维加给自己下了完全过量的“眼注饴糖”，在吐出了不连贯的几句话之后就毒发身亡了。
“船不是凯恩偷来的，是他自己造的……他手上有塔西佗。”
——毒枭将军维加

当GDI和维加正在西半球忙得不可开交时，由安东•斯拉维克和黑手骨干带领的Nod主力奇袭并击破了GDI欧洲方面的防线，占领了位于挪威港市哈默菲斯特的GDI巨大基地，在这里研究设施中的最新声波坦克科技也落入Nod手中。哈默菲斯特基地拥有火风暴防御系统保护，是科技上无懈可击的防线，但Nod抓获并成功策反了这里的巡查官杰克•麦克尼尔——正是，那位大名鼎鼎的GDI元帅的胞弟。用他骗开了哈默菲斯特的大门，并在事后将其折磨并杀死，凯恩还在事件之后向麦克尼尔发去了嘲弄通讯。
哈默菲斯特基地太过重要，里面包含的无数军事和技术机密更不能允许拱手让给Nod，所罗门命令麦克尼尔发动奇袭夺回基地。原本无敌的火风暴防御系统现在成了对GDI最大的嘲笑，不过麦克尼尔充分利用了GDI的全地形作战优势，巧妙地让气垫式MLRS和两栖运兵车穿越这里蜿蜒曲折的冰川河道，在一个连Nod都没注意的地点突然杀进了基地内部，以迅雷不及掩耳之势夺回了基地并恢复了初步防御。Nod还没来得及懊丧和反击，他们自己原本的进攻基地就被更多的泰坦、气垫式MLRS和奥卡战机扫平了。

被称为“毁灭者”的声波坦克，是基于一种声波振动水晶制造。凯恩的部队从哈默菲斯特基地抢走的正是这些水晶，麦克尼尔马上接到夺回水晶的任务。这一定程度上还是做得到的，因为不知道是运气好还是天气妙，装载着抢来的声波水晶的子弹列车逃逸路线上一座铁路桥被河流溶冰冲掉了，GDI在Nod工兵桥梁修复之前就袭击了列车并夺回这要命的水晶。

但也在差不多同一时间，Nod在那边厢发射了数枚导弹，弹头之中是一些生物化学催化剂，这些导弹迅速引起了整个大陆的连串……泰伯利姆转化反应、分子水平的实时基因突变。GDI只能探测到这些导弹是从德国汉堡附近的Nod基地发射的。

麦克尼尔先是从了乌玛贡的请求率部救出了汉堡附近一处集中营解救了一批即将被当成试验品的“发光者”，然后汇总了他们提供的情报找到了Nod的导弹发射场并让那些导弹再也飞不起来，这行动有效阻延了凯恩的计划。

“你必须阻止凯恩。他有能力控制泰伯利姆效应来改变地球，让地球好适合另外一种生物，泰基的生物生存。塔西佗解释了该如何做到，而是我帮他翻译的。我背叛了全世界……”
——特拉托斯

之前GN双方都在苦苦追寻的塔西佗的真面目是一个数据矩阵，里面含有难以想象地多的资料。由于是从Scrin飞船里获得，可以想象这些资料都来源于Scrin——可能是一群外星人的名字。但是这里面的数据是连凯恩也无法破解的，地球上却仍然有一个人做得到，这就是在泰矿变异下获得超自然能力的变异人领袖特拉托斯。在利用了一次“披着羊皮的狼”行动骗取了特拉托斯的信任之后[译者补充：参见Nod战役部分《凯恩是神》]，特拉托斯就一直在帮凯恩翻译塔西佗里面的资料，之前的转化导弹就是这么来的。同时在翻译过程中，Nod的智能通讯指挥系统CABAL——等同于GDI在用的EVA，但人工智能更先进甚至似乎拥有自己的思维，辅助了特拉托斯，也是塔西佗秘密的另一个知情“人”。

特拉托斯向麦克尼尔坦白之后，麦克尼尔初步知道了凯恩的意图，但是话没说到一半就被所罗门打断，命令他去摧毁数个生产最新疑似外星科技的“女妖”战机的基地。为了打Nod一个措手不及，乌玛贡自告奋勇和鬼行者及其他几个变异人一起依靠游击战经验潜入该区域帮麦克尼尔定位，随后GDI出动了刚刚研制完成的超级机甲“猛犸II”推平了所有Nod建筑和部队。但乌玛贡一干人却在任务中被Nod抓获并押解到凯恩处。

“让我们直说一件事好了，我不需要听你的命令。我可不是在为你而战，是为被遗忘者而战。”
——乌玛贡

被GDI连串举动激怒的凯恩命令Nod在全球范围内向他们发起反击。然而，在之前脱身并一路追寻乌玛贡到开罗的“鬼行者”发现了凯恩真正的计划——他在开罗的Nod金字塔内准备了一枚浓缩了足够催化成分的导弹，打算一次过把整个星球转化成泰伯利亚行星，另外被抓的乌玛贡也在金字塔里。
情况危急，指挥官麦克尼尔不顾所罗门将军的命令强攻凯恩金字塔，在极短时间内用最精锐的GDI淹没了整个开罗基地的凯恩卫队。

“不，我不是上帝，但也不差多少了。”
——凯恩

由体内沸腾的对凯恩及Nod的仇恨、指挥官的使命感、拯救世界的迫切感所驱使，又或者只是一心救出乌玛贡，迈克尔•迈克尼尔的孤注一掷取得了难以想象的成功。GDI部队踏平了凯恩新神殿周边的所有防御基地，麦克尼尔亲自杀入金字塔，务求救出乌玛贡，并且希望亲自见证大魔头凯恩这次将真正葬身于此。
他最终和凯恩展开了对决，对挟持者乌玛贡的凯恩喊“放了她！”，凯恩则说：“还是在下命令啊，指挥官。”紧随一通关于“神化”、泰伯利亚未来、不死身的谈话之后，枪声填满了整个房间。在凯恩从搏斗中若无其事地爬起，再一次张开双手喊着高昂的“泰伯利亚之日已经升起了！！”时，事情似乎不像他想的那样……凯恩的胸口突然一热，然后他真正感受到了刚才的子弹在他身上留下的伤口、血迹、还有疼痛，“但不在我的世界上！——”，伴随着麦克尼尔一声大吼，挣扎起来的他拾起身边的一块锋利如刀刃的建筑碎片箭步上前并毫无犹豫地一击洞穿了凯恩的身体、心脏！“这是命令。”凯恩的生命慢慢流逝并倒在地上，一切都结束了——至少看起来是这样。麦克尼尔救起乌玛贡并拿到神秘球体“塔西佗”，二人搀扶着一同回到科迪亚克号上。
特拉托斯根据“塔西佗”里的知识试制了一种疫苗，希望能逆转他的人民，那些被Nod用作药物试验的“被遗忘者”身上的严重泰伯利姆病变。作为不久前曾经历一次这种试验的受害者，乌玛贡自告奋勇试注射了新药，但随即陷入了极大的痛苦，麦克尼尔在旁光看着无能为力。让人欣慰的是，没过多久之后，似乎一切都正在变得好起来。似乎……

“你所做的只是在拖延不可避免的结局。我拥有塔西佗，我是天下无敌的。塔西佗告诉我关于泰伯利姆导弹、关于无敌的飞船、关于即时的基因突变……不光是外星人、也不光是地球人，而是我们全种族的下一步进化！”
——凯恩